2010年２月２３日教室 『新しい乾癬の治療薬、生物製剤の使い方』

バイオロジックス（生物学的製剤）

　2010年1月、新しい乾癬の治療薬が登場しました。すでにお聞きの方も多いかと思いますが、2009年、全国の患者会有志が、この薬を必要とする方たちに一刻でも早く使っていただくことができるよう、厚生労働省に迅速審査の要望書の提出・署名活動を行い、早期の承認が実現したものです。皆さんがこのバイオロジックス（生物学的製剤）をより理解していただけるよう、その効果、副作用などについて、ご説明したいと思います。

バイオロジックスとは
　これらの薬が、生きた細胞（動物、植物、細菌、真菌を含む）で作られることから、バイオロジックス（生物学的製剤）と呼ばれています。今に限ったことではなく、北里柴三郎先生が破傷風やジフテリアの治療薬として開発したワクチンは、当時ウマを使って作られましたが、これも立派なバイオロジックスなのです。
ステロイドにしろ、ビタミンＤにしろ、大半の薬剤は工場の機械の中で合成されて作られています。これら大量生産可能な薬と違って、今作られているバイオロジックスは細胞というたいへん、たいへん小さな生き物の中で作られることから、作られる量が少ない割に膨大な手間とコストがかかります。
その工場となる生きた細胞は、抗体と呼ばれるタンパクを作るためだけに特化したもので、一つの抗原（タンパク、ペプチド）だけに対して、一つの抗体だけを作らせることができます。この作られた抗体をモノクローナル（単クローン）抗体と呼びます。現在のバイオロジックスのほとんどが、このモノクローナル抗体です。何の抗原（タンパク、ペプチド）を標的にして無力化させるのか、その目的によってさまざまなモノクローナル抗体の創薬が可能です。最近ではがん細胞が持つタンパクを狙ったバイオロジックスも作られています。

乾癬の病気メカニズム、そして、そのピンポイント治療
　乾癬が起こるメカニズムが近年の研究で急速に進み、免疫の異常な働きが明らかにされてきました。とくに、免疫の主役となるＴ細胞にその元があることが、図１のように分かってきました。そのＴ細胞の働きを調節する分子（タンパク）、Ｔ細胞が出す免疫作用物質（サイトカイン）をピンポイントで無力化させると、理論･実験的には乾癬が治ることになります。ピンポイント攻撃を可能とするのが、バイオロジックス＝モノクローナル抗体です。バイオロジックスは、選択的標的療法とも呼ばれています。乾癬の病気メカニズムの研究で分かってきたいろいろな分子（タンパク）やサイトカインをその標的として、図２、表１のようにバイオロジックスが作られてきました。
　その中でとくに良い効果を発揮したのが、ＴＮＦαというサイトカインを無力化させるバイオロジックスでした。現在、厚生労働省で審査中のInfliximab（インフリキシマブ、商品名：レミケード）、Adalimumab（アダリムマブ、商品名:ヒュミラ）です。そしてもう一つ、熱い注目を浴びているのが、Ｔ細胞の中でもＴＨ17と呼ばれる細胞の働きを抑えるUstekinumab（抗IL-12/23 p40モノクローナル抗体）です。現在わが国でも開発試験中です。この三つのバイオロジックスの特徴を表2にまとめます。

Infliximab（インフリキシマブ、商品名：レミケード）
　インフリキシマブ、商品名：レミケードは、ＴＮＦαを無力化させるために作られたモノクローナル抗体です。この抗体はマウス（ネズミ）の細胞を工場として作られています。ただし、ネズミの抗体をそのままヒトに注射すると拒絶反応を起こしますので、ＴＮＦαを無力化させる部分はそのままですが、その他の部分はヒト型のタンパクに置き換えられています。それでも、一部にネズミのタンパク部分があるので、弱い拒絶反応が起こる場合があります（点滴注射中の発熱、吐き気など）。また長く使っているとヒトの体の中に中和抗体が生じ、抵抗性となってしまいます。
　点滴注射で最初の２回は２週おきに、それ以降は２ヶ月に１回の注射を続けます。ＰＡＳＩ 75という効果指標（注釈を参考）で、７３～８２％という高い効力を発揮します。わが国では、関節リウマチ、クローン病で使われています。

Adalimumab（アダリムマブ、商品名:ヒュミラ）
　アダリムマブ、商品名:ヒュミラは、ＴＮＦαを無力化させるために作られたモノクローナル抗体です。この抗体はヒトの細胞を工場として作られているので、拒絶反応はなく、また皮下注射できますので、自宅での治療が可能です。ヒトの細胞を工場として作られたヒトのモノクローナル抗体であることから、インフリキシマブよりも若干効果が劣ります（ＰＡＳＩ 75は、５３～８０％）。
　専用の注射器で２週間に１回、皮下注射を続けます。２００８年から関節リウマチの患者さんに使われています。

Ustekinumab（抗IL-12/23 p40モノクローナル抗体）
　乾癬の病気メカニズムの観点から、いま一番注目されているバイオロジックスです。最近行われた開発試験では、優れた効果と、高い忍容性（副作用が少ないこと）が確認されました。わが国での開発試験は現在進行形で、認可までにはあと数年は要するでしょう。
　ヒト型のモノクローナル抗体であり、２～６ヶ月に１回の皮下注射でよいと言われています。

バイオロジックスの副作用
　バイオロジックスは、乾癬病気メカニズムに即したピンポイント攻撃可能な治療法ですが、乾癬の病気の部分だけではなく、体全体の免疫力にも影響を与えます。いちばん懸念されるのが、免疫力低下よる感染症です。インフリキシマブを使っていたリウマチ患者さんで、約３％の頻度で重症感染症が起こっています。肺炎、カリニー性肺炎、結核などです。とくにわが国では、結核を潜在的に持っている人が多いため、バイオロジックス治療前にはツベルクリン検査を含め、注意をすることが大切です。
　また、予測もしていなかった副作用が生じていることも事実です。関節リウマチ、クローン病患者さんのバイオロジックス治療中に、乾癬、掌蹠膿疱症（限局性膿疱性乾癬）が生じた症例が報告されています。そのほかにも、心臓（うっ血性心不全）、脳細胞への影響（脱髄性疾患、多発性硬化症など）も指摘されています。
　バイオロジックスはまったく新しい治療法であり、免疫反応の全容もまだまだ分かっていない部分が多いことから、今までの知識で予想できない副作用が生じることがあるのです。バイオロジックスを始めるに当たっては、治療を受ける患者さんも、また治療を行う私たちも、細心の注意と緻密な検討が必要と思われます。

バイオロジックスのコスト
　バイオロジックスを作るには膨大な手間とコストがかかっているため、治療の際の費用も大きなものです。症状･体重により若干の差はありますが、一年間で約２００万円（詳細は表を参照）がかかります。乾癬の病気の性質上、症状を抑えるために治療は長期にわたります。この費用上の問題点をいかに克服するか、みんなの知恵が必要です。乾癬のつらさに分け隔てはありません。治療に分け隔てが生じることがないよう、みんなで考えましょう。

注釈
ＰＡＳＩ 75とは、Psoriasis Area Severity Index 75%改善、のことを表します。ＰＡＳＩスコアが治療以前の７５％以下になることを指し、寛解に近い状態を得ることと言ってよいでしょう。

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